Oncogene:KSR1——腫瘤治療新靶點



Merlin是一種由Neurofibromin 2基因編譯的蛋白質,該蛋白具有腫瘤抑制活性。在惡性間皮瘤、惡性膠質瘤以及胰腺癌等癌癥中均發現有Merlin蛋白的突變。神經鞘瘤是神經鞘細胞癌化形成的腫瘤,該腫瘤中僅僅Merlin發生了突變。

此前研究表明:Merlin能夠在細胞膜以及細胞核中起到抑制腫瘤發生的作用。在膜上,Merlin能夠抑制多種分裂素相關信號通路,包括MAPK、PI3K/AKT、Wnt等等。在核內,Merlin能夠抑制E3泛素連接酶。另外,Raf/MEK/ERK信號通路被發現促進神經鞘瘤的發展。然而,MEK1/2抑制劑在治療神經鞘瘤中出現了藥物特異性以及副作用,因此目前需要找到一種特異性更高的藥物靶點。

Kinase suppressor of Ras 1 (KSR1)是Raf/MEK/ERK信號通路中的一類關鍵的支架蛋白。在受到生長激素刺激時,KSR1會向細胞膜移動,之后會與激活后的MEK1/2、ERK1/2以及Raf結合形成復合體,并再次與Ras-GTP發生作用。KSR1對于維持ERK1/2的活性以及細胞周期的持續具有重要的作用,而且最近研究也表明KSR1是一個潛在的腫瘤治療靶點。首先,KSR1在多種類型的癌癥中都有表達量的上調;其次,KSR1突變能夠恢復線蟲以及果蠅體內的Ras持續激活的效應;最后,KS1缺失突變體小鼠能夠正常發育而且表現出對Ras介導的皮膚癌耐受的表型。

為了研究KSR1作為腫瘤治療靶點的可行性,來自英國普利茅斯大學的CO Hanemann課題組進行了深入研究,相關結果發表在最近一期的《Oncogene》雜志上。

首先,作者對神經鞘瘤細胞中KSR1的表達量做了分析,通過RT-PCR、蛋白質分析、免疫熒光染色以及免疫組化的手段,證明了KSR1基因在神經鞘瘤細胞中具有明顯的高表達。

進一步,作者通過RNAi的手段抑制了神經鞘瘤細胞中KSR1的表達量。結果顯示:KSR1表達量的下調能夠降低細胞中ERK1/2蛋白激酶的活性。另外,KSR1的表達量的抑制能夠明顯降低癌細胞的增殖能力,同時提高其凋亡水平。

通過生化手段,作者證明KSR1能夠與Merlin發生相互作用。Merlin能夠抑制KSR1的活性,從而避免細胞的癌化,但是,當 Merlin缺失的情況下,KSR1能夠充分發揮其功能并介導細胞的分裂與增殖。

以上結果表明,KSR1是Merlin的一個下游的底物蛋白,而且能夠促進癌細胞的惡化。因此,KSR1抑制劑能夠有效治療Merlin缺失引發的腫瘤。




上一篇:創新生物公司基石藥業首輪融資 1.5 億美元 專攻中國特色疾病
下一篇:強生獲得OSE公司CD28拮抗劑藥物授權
管家婆778849开奖结果